HUMAN desarrolla soluciones innovadoras, como Malaria-LAMP, para hacer frente a los problemas de diagnóstico asociados a la malaria.

Malaria: Pequeñas picaduras que amenazan al mundo

Las enfermedades transmitidas por vectores representan una importante amenaza para la salud pública mundial, con más de 700.000 muertes anuales en todo el mundo. El reciente brote del virus del Zika ha puesto de manifiesto la urgente necesidad de soluciones diagnósticas eficaces. Estas enfermedades, que representan el 17% de los casos infecciosos mundiales, prevalecen principalmente en las regiones tropicales. Sin embargo, factores como los viajes por todo el mundo, la urbanización y el cambio climático facilitan su propagación a nuevas zonas. La ausencia de diagnósticos rápidos, precisos y rentables agrava el reto del control de las enfermedades venéreas. Como defensora comprometida en la lucha contra las enfermedades infecciosas, HUMAN ofrece soluciones innovadoras para subsanar estas deficiencias en el diagnóstico.

La salud pública está siendo amenazada por la propagación de las enfermedades transmitidas por vectores mientras que la falta de una solución diagnóstica adecuada para el tratamiento y la eliminación de estas enfermedades sigue siendo un desafío. Sin embargo, un nuevo método podría cambiar el panorama en la lucha contra la malaria.

Recientemente ha habido mucho interés en la enfermedades transmitidas por vectores debido a la propagación del virus del Zika que podría causar el defecto de nacimiento de la microcefalia.

Las enfermedades transmitidas por vectores pueden ser fatales o causar debilitamiento en el paciente constituyendo más del 17% de las enfermedades infecciosas a nivel global. Cada año más de mil millones de personas se infectan y más de un millón mueren a causa de las enfermedades transmitidas por vectores¹. Aunque las infecciones se dan principalmente en las regiones tropicales y subtropicales, el aumento de los viajes intercontinentales, la urbanización y el cambio climático contribuyen a que se presenten brotes en nuevas regiones. No solo en escenarios de recursos limitados prevalece todavía la falta de pruebas de diagnóstico rápidas, precisas y de costos razonables haciendo de las enfermedades transmitidas por vectores las más difíciles de prevenir y controlar dentro de las enfermedades infecciosas. Por lo tanto una de las principales formas de prevención es concienciar a las personas sobre la importancia de un diagnóstico preciso, hábitos de saneamiento y mecanismos adecuados de control de vectores. HUMAN está comprometida en la lucha contra las enfermedades infecciosas, especialmente en emplazamientos de recursos limitados. En una serie de artículos bajo el título Pequeñas picaduras que amenazan al mundo discutiremos las posibilidades de diagnóstico para ciertas enfermedades transmitidas por vectores.

Ejemplos de enfermedades transmitidas por vectores con el vector y patógeno respectivos

Enfermedad	Vector	Patógeno
Malaria	Mosquito hembra (género Anopheles)	Parásito Plasmodium
Dengue	Mosquito hembra (Aedes aegypti)	Virus del dengue
Zika	Mosquito de la especie Aedes	Virus del Zika
Chagas	Insectos triatóminos	Trypanosoma cruzi
Tripanosomiasis africana	Mosca tse-tse	Trypanosoma brucei
Leishmaniasis	Flebotomos hembras	Parásitos Leishmania
Esquistosomiasis	Caracol de agua dulce	Platelmintos (género Schistosoma)
Fiebre del Nilo Occ.	Mosquito	Virus del Nilo Occidental
Encefalitis japonesa	Mosquito (género Culex)	Virus de la encefalitis japonesa
Fiebre amarilla	Mosquito (géneros Aedes y Haemagogus)	Virus de la fiebre amarilla

Malaria - Diagnóstico de vanguardia para la gestión y eliminación de la enfermedad

El diagnóstico rápido y preciso de enfermedades nuevas y/o asintomáticas es fundamental para el tratamiento eficaz, el control y la eliminación de las enfermedades venéreas. Las pruebas de laboratorio más avanzadas, como las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT), las pruebas de diagnóstico rápido (RDT), ELISA y el examen microscópico tradicional de frotis sanguíneos, son algunas de las plataformas de diagnóstico disponibles.

Datos y cifras de interés

Riesgo: Se estima que 3.400 millones de personas en todo el mundo están en situación de riesgo (Fig. 1)
Morbilidad y mortalidad: 216 millones de casos clínicos y 445.000 muertes en 2016
Mortalidad en 2016: 91% de las muertes solo en África

Población en riesgo de contraer malaria según datos de 2013³

De las cinco especies de parásitos Plasmodium, 4 de ellas (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, y P. malariae) causan la malaria humana. En los humanos los parásitos se multiplican exponencialmente en el hígado y después de varias etapas de desarrollo en los glóbulos rojos infectados.

Aunque las especies P. falciparum y P. vivax son las especies más importantes debido a su extendida prevalencia, la malaria causada por P. falciparum es la forma más letal². El parásito falciparum puede eludir el sistema inmune la mayor parte de su ciclo de vida, se reproduce rápidamente en la sangre de tal manera que la infección puede progresar rápidamente hasta el punto de convertirse en grave. Además, P. falciparum hace que la características superficiales de los hematíes infectados cambien haciéndolos "pegajosos". Estos hematíes se adhieren a las células endoteliales que recubren el lumen de los vasos sanguíneos. La propiedad adhesiva de los hematíes genera el riesgo principal de oclusiones vasculares, especialmente en los capilares, causando malaria cerebral o renal que puede resultar en hipoxia y daño serio en órganos.

Desafíos en el diagnóstico de la malaria

Un diagnóstico rápido y preciso es fundamental para el tratamiento, control y eliminación efectivos de la malaria. El tratamiento no selectivo contra la malaria para enfermedades sospechosas contribuye al aumento de los niveles de resistencia a fármacos antimaláricos (FIND). Actualmente la OMS recomienda la realización de un diagnóstico rápido en pacientes con sospecha de malaria por medio de pruebas microscópicas o pruebas de diagnóstico rápido (RDT).

La desventaja de la microscopía es que requiere de especialistas competentes bien entrenados, lo que resulta poco práctico en áreas con limitaciones. Es por ello que las pruebas diagnósticas rápidas (RDT) son ideales en áreas que no cuentan con las comodidades de los laboratorios especializados. Sin embargo, solo unas pocas de las pruebas de diagnóstico rápidas disponibles pueden detectar directamente las infecciones por P. vivax y ninguna puede detectar los reservorios latentes del parásito vivax en el hígado, vea debajo.

Además las infecciones subclínicas en áreas remotas no pueden diagnosticarse.

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Sensibles como la PCR y sólidas como las pruebas de diagnóstico rápidas

Las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) como la PCR en tiempo real son capaces de detectar infecciones subclínicas microscópicas. Aún así, la PCR en tiempo real sigue siendo inaccesible en áreas remotas de recursos limitados debido a que requiere de una infraestructura costosa, reactivos y pericia técnica. Las técnicas de diagnóstico molecular isotérmicas como la amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP), la amplificación isotérmica de ácidos nucleicos basada en secuencia (NASBA), la amplificación termofílica dependiente de helicasa (tHDA) y la amplificación de la polimerasa recombinasa (RPA) tienen la ventaja de combinar alta sensibilidad analítica con requerimientos técnicos que facilitan su implementación incluso en áreas de difícil acceso. No obstante, de acuerdo a FIND, el método LAMP se ha convertido en un precursor en este respecto ya que ofrece los beneficios de un análisis sensible y específico en combinación con requisitos mínimos de implementación así como también alta capacidad de rendimiento^4,5. De esta manera, el método LAMP abre la puerta para campañas y proyectos efectivos en la eliminación de la malaria. En el futuro cercano será posible la detección específica de malaria vivax por medio de LAMP.

En resumen, el control y eliminación de la malaria requiere de una detección fiable de los casos subclínicos. La buena noticia es que sí existen tecnologías apropiadas a disposición.

Malaria-LAMP es una nueva herramienta que detecta portadores asintomáticos para lograr la eliminación del paludismo

Consideraciones importantes en el diagnóstico de malaria
1. Recaídas de la malaria
  P. vivax cuenta con una capacidad única en su ciclo de vida, ya que tras invadir los hepatocitos humanos puede seguir con su curso de infección o permanecer durante un periodo largo de tiempo en forma de hipnozoitos latentes. Luego de una activación subsiguiente que puede ocurrir después de algunos meses o incluso varios años, los hipnozoitos causan síntomas clínicos en ausencia de una nueva picadura del mosquito². Los hipnozoitos son difíciles de detectar puesto que el parásito se envuelve en la membrana celular de la célula hepática huésped donde se encuentra relativamente protegido de ataques del sistema inmunitario del paciente⁶. Actualmente existe carencia de marcadores biológicos y técnicas de diagnóstico que puedan detectar los hipnozoitos latentes. La única forma de diagnosticar los pacientes con el estadio hepático latente es después de la activación de los hipnozoitos y la recaída subsiguiente.
2. Resistencia al P. vivax en algunas poblaciones
  La distribución del P. vivax es más amplia que la del P. falciparum porque puede desarrollarse en el mosquito Anopheles a temperaturas bajas y puede sobrevivir en altas altitudes y en climas templados. Además puede formar hipnozoitos latentes. P. vivax utiliza el antígeno Duffy, presente en eritrocitos como receptores para fijarlos e invadirlos. Por lo tanto, los individuos con eritrocitos que presentan insuficiencia del antígeno Duffy, como es el caso de muchas poblaciones de África son resistentes a la infección⁷. Sin embargo, se han reportado casos de presencia del P. vivax en individuos con Duffy negativo, lo que sugiere que los receptores eritrocitarios aparte del antígeno Duffy pueden utilizarse para invadir los eritrocitos⁸. Tales hallazgos revelan el enorme impacto que esto podría tener en la distribución del P. vivax y se deben considerar en el diagnóstico de la malaria.
3. Resistencia a fármacos contra la malaria
  La emergencia de la resistencia a fármacos contra el P. falciparum de la malaria es alarmante en países de Asia y África, lo cual representa una amenaza a los avances en la reducción de la morbilidad y mortalidad de la malaria⁹. Antes de iniciar el tratamiento se debe considerar realizar pruebas de diagnóstico de resistencia a fármacos contra la malaria.

Referencias

Vector-borne diseases. (accessed on 24.04.2018): http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/vector-borne-diseases
World Health Organization Website, WHO Global Malaria Programme: World Malaria Report: 2017.
Vallejo, A.F., et al., Evaluation of the loop mediated isothermal DNA amplification (LAMP) kit for malaria diagnosis in P. vivax endemic settings of Colombia. PLoS Negl Trop Dis, 2015. 9.
Hopkins, H., et al., Highly sensitive detection of malaria parasitemia in a malaria-endemic setting: performance of a new loop-mediated isothermal amplification kit in a remote clinic in Uganda. J Infect Dis, 2013. 208.
Vaughan, A.M., A.S.I. Aly, and S.H.I. Kappe, Malaria Parasite Pre-Erythrocytic Stage Infection: Gliding and Hiding. Cell Host & Microbe. 4(3): p. 209-218.
Zimmerman, P.A., et al., Red blood cell polymorphism and susceptibility to Plasmodium vivax. Adv Parasitol, 2013. 81: p. 27-76.
Mendes, C., et al., Duffy negative antigen is no longer a barrier to Plasmodium vivax--molecular evidences from the African West Coast (Angola and Equatorial Guinea). PLoS Negl Trop Dis, 2011. 5(6): p. e1192.
Ashley, E.A., et al., Spread of Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria. N Engl J Med, 2014. 371(5): p. 411-423.
Britton, S., Q. Cheng, and J.S. McCarthy, Novel molecular diagnostic tools for malaria elimination: a review of options from the point of view of high-throughput and applicability in resource limited settings. Malar J, 2016. 15: p. 88.